诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
侯阳：微软对中国数字经济加速发展的前景充满信心******
【跨国企业在中国】
编者按：走进在华跨国企业，听外企老总谈“中国式现代化机遇”、释“经济全球化之道”。
中新网10月19日电 题：侯阳：微软对中国数字经济加速发展的前景充满信心
中新财经记者 吴涛
“微软落户中国三十年，伴随着中国信息产业的起步、发展、繁荣、腾飞。微软在中国的业务规模、人才建设、行业影响和社会贡献得到了与时俱进的发展和成长。微软取得的所有成就离不开巨大创新活力的中国市场，以及各方的关注和支持。”
近日，微软全球资深副总裁、大中华区董事长兼首席执行官侯阳接受中新财经专访时表示，在中国发展的信心和决心体现在微软持续的对华投入上，微软将继续扩大在华业务规模，其中人才是微软未来业务持续发展的关键，微软将持续扩大在华招聘。
侯阳还表示，中国不断做强的经济基础和科技创新能力，使其在风险面前表现出强大的韧性和灵活性，这种韧性和潜力将在数字经济时代下迸发出更大的能量。微软对中国数字经济加速发展的前景充满信心。
访谈实录摘要如下：
中新财经：2022年，微软在中国落户30年。从1992年微软在北京开设第一间办公室，到如今在中国分公司遍布上海、苏州、深圳、武汉、广州等13个城市，您如何评价微软在中国取得的发展成绩？在中国市场耕耘这么多年，微软最大的成就是什么？
侯阳：微软始终坚守作为一家全球科技企业的责任与担当，在此基础上我们取得了一系列助力中国社会、企业、人才发展的成果。例如，面对数字经济、数字技术加速发展的中国机遇，微软与各方深化合作，积极推动新技术、新技能的教育培训，广泛拓展人才发展前景，为更多人提供平等、包容的发展机会。
在中国，微软走出了一条不同于其他市场和区域的特色模式，同时也深知拓展新市场的不易，因此我们希望这样的经验分享给到更多的企业。微软一直积极助力中国创新全球拓展，谋求更广阔的业务发展；同时也凭借自身经验，赋能更多跨国企业本土创新，且激发本地创新反推到全球。
微软落户中国三十年，伴随着中国信息产业的起步、发展、繁荣、腾飞。微软在中国的业务规模、人才建设、行业影响和社会贡献得到了与时俱进的发展和成长。微软取得的所有成就离不开巨大创新活力的中国市场，以及各方的关注和支持。
在未来，我们会继续坚守支持中国发展的承诺，持之以恒地推进前沿技术的创新，与各方伙伴携手共进，为中国技术、生态、人才、社会等创新发展贡献力量。
中新财经：作为全球知名的跨国企业，从全球视野来看，微软如何看待中国经济、中国市场的发展前景，或者说中国市场可为跨国企业带来哪些新业务增长点？
侯阳：中国作为全球第二大经济体、世界第一大货物贸易国，中国利用外资和对外投资均稳居世界前列；近年来，中国不断扩大对外开放，不断优化投资和营商环境。随着对外开放的推进以及中国经济展现出来的韧性和活力，外国企业有了更多在华投资兴业的机会，中国市场变得越来越具吸引力。
中国不断做强的经济基础和科技创新能力，使其在风险面前表现出强大的韧性和灵活性，这种韧性和潜力将在数字经济时代下迸发出更大的能量。新常态下，从混合办公、远程医疗等新技术场景在中国快速发展普及就可以看出，中国市场的具备的韧性和潜力都是不可估量的，这种韧性和潜力将在数字经济时代下迸发出更大的能量。
微软对中国数字经济加速发展的前景充满信心，更希望能够充分发挥微软覆盖全球的技术、服务和资源，携手各行业客户与各方合作伙伴，共同发掘数字经济时代的中国机遇，助力更多中国创新全球拓展、跨国企业本土创新。
中新财经：目前中国不少企业还面临数字化转型，并且具有紧迫性。您如何看待中国企业数字化转型浪潮，这对如微软这样的跨国企业带来哪些机遇和挑战？
侯阳：中国企业之所以要进行数字化转型，面临着必要性和迫切性的双重需求。一方面，企业需要通过数字化转型，提升生产力、竞争力及运营效率，实现更高效更快速的发展。另一方面，疫情改变了传统以办公室为中心的工作模式，远程办公和混合工作模式使得企业在面临业务数字化，跨地区协同等问题时加速自身的数字化转型进程。
我们与数以万计家本土合作伙伴建立了独特的共生关系，以助力本土创新。一方面，微软合作伙伴体系具有独有的“凝聚力”，集多年技术、能力、资金、资源一起，助力合作伙伴发展创新文化和业务韧性，提升技术与业务上的核心竞争力；与此同时，微软更加开放、更具多样性、更包容的本地生态体系，也汇集了成千上万家本土广域渠道伙伴的优势和能力专长，满足不同行业、不同规模、不同业务需求的中国客户数字化转型的现实需要。
作为一家有追求、有愿景的科技公司，微软将继续凭借先进的技术、开放的平台、全面的服务以及遍布全球的合作伙伴生态系统网络，持续创新投入，助力中国企业加速数字化转型进程，与多个生态合作伙伴共同挖掘数字化转型的市场机遇，更好地服务千行百业的企业客户实现新常态下的转型升级。
中新财经：通过控制碳排放，帮助应对气候危机、实现可持续发展，已经成为关乎人类命运的全球共识。中国也提出“双碳”目标，结合微软自身业务，您认为跨国企业在“双碳”方面可以怎么做？
侯阳：可持续发展是当今人类最重要的挑战之一。中国多次强调可持续发展战略，为建设清洁美丽世界贡献了中国智慧、中国方案和中国力量。
微软作为数字经济和数字技术先锋，积极履行企业社会责任，在可持续发展领域持续投入。微软宣布了公司碳排放承诺以应对气候危机：承诺在2030年实现碳负排放；到2050年，消除自1975年公司成立以来的碳排放量总和。
落户中国30年以来，微软也积极参与及推动中国可持续发展事业，共同创建美好家园。新建的微软智能云绿色数据中心从四大“底层逻辑”进行脱碳——IT运营效率、IT设备效率、数据中心基础设施效率和使用可再生能源，将数据中心的绿色理念发挥到极致。
建筑面积14.8万平方米的微软北京园区于2021年通过海淀区公共建筑节能绿色化改造项目综合验收，实现了27.9%的节能率，相比北京市生态环境局发放的碳排放额累计节约25027吨。
在未来，微软将继续使用AI、IoT、数字孪生等前沿技术，与行业伙伴合作，创造更有效的碳排放解决方案，为中国创造可持续发展的未来贡献力量。
中新财经：近十年，中国持续深化改革，提升营商环境。诸多政策措施中，您对哪些方面感受较深？有哪些建议？
侯阳：营商环境逐渐成为企业投资决策最重要的影响因素之一。近年来中国颁布的一系列优化营商环境的举措和法案，让中国在营商环境的优化上取得了令人瞩目的进步。
中国营商环境的不断改善，中国市场国际化的提高，使得外企更方便地进入中国市场，中外企业合作方式也将更加国际化，这将使外企获得更大发展空间，也将使中国更具全球号召力。这些无论是对微软自身在华布局，还是对数字化转型浪潮下的企业转型升级，都将带来积极地推动作用。
落户中国三十年，微软始终看好中国的营商环境，对中国的经济发展前景深具信心；微软在自身持续在华投入的同时，也通过自身经验和技术支持，帮助在华外企更好地开展业务。
中新财经：微软未来在中国有哪些具体投资计划？投资金额、时间安排上，能否做一个介绍？
侯阳：微软在华发展的信心和决心体现在我们持续的对华投入上，在中国数字经济加速发展的大背景下，我们期待与众多客户和合作伙伴共同携手，点燃中国智慧、拓展中国机遇。
其中，人才是微软未来业务持续发展的关键，我们也将持续扩大在华招聘。微软也将继续扩大在华业务规模。
微软始终重视新常态下数字技能人才的培养，为数字经济时代提供人才保障。我们宣布向所有符合条件的学生免费开放基础技术认证资格。再次升级“日出计划”，通过整合现有生态资源，构筑微软生态体系的学习就业平台。我们还准备与中国电子学会携手，共同推动平台化教育资源。
微软同时也规划一系列创新举措，以促进合作伙伴生态活力循环。微软云伙伴计划将与有行业解决方案能力的开发类和服务类合作伙伴共同构建基于微软产品架构的深度应用与创新，赋能云总代拓展广域中小企业市场等一系列从全球到本土的合作伙伴生态战略及产品更新。
中新财经：您提到在中国要加大人才吸纳，微软中国是如何进行人才培养、实现降低人才创业门槛、反哺微软业务的？
侯阳：新常态下企业对于技术创新的需求同样也是对人才发展和培养的要求。基于此，微软发起了一系列赋能创新人才的计划，我们希望借助自身的平台、资源和技术能力，予力更多中国青年，成就不凡。
微软积极推动面向不同人群的人才赋能，通过“编程一小时”助力中国青少年开启计算机科学新世界，“创新杯”为中国学生提供孵化创意的机会与平台；“日出计划”联手国内高校建立起需求对接的技术技能型创新人才培养进阶体系；
“数字技能赋能”项目旨在打造本土化的数字技能培训项目；“微光计划”为职业院校学生、残障人士创造更具包容性的学习与就业环境；“数字未来•女性赋能”项目帮助更多中国科技女性提升数字技能，拥抱数字未来。
在中国，微软一直以来致力于基础研究方面的人才培养。微软亚洲研究院通过一系列面向学生和青年学者的合作项目、学术交流活动、高校科研合作以及课程建设大力支持中国本地化人才培养；微软(亚洲)互联网工程院培养了大量的杰出软件人才和创新团队，成为新技术、产品和研发团队的孵化器。
微软还与各地方政府合作的微软创新生态赋能平台，覆盖云计算、物联网、人工智能等前沿技术领域，为本土创新人才提供从技术、资源到平台的扶持，为中国创新人才和开发者“加码”，并为数字经济的加速发展注入创新活力。(完)
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