诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
践行聂耳的路——朱践耳百年音乐人生******
作者：董 剑
“唱支山歌给党听，我把党来比母亲……”这首广为传唱的歌曲，自从1963年诞生以来，曾打动了无数人，激励了无数人。这首歌曲是作曲家朱践耳根据雷锋事迹谱曲而成。
在百年人生中，朱践耳为我们创造了一个丰富而多情的音乐世界。他的音乐人生堪称中国交响乐史的缩影。
朱践耳 上海图书馆馆藏藏书票 刘明辉/作
朱践耳原名朱荣实，字朴臣，安徽泾县人。从少年时代起，朱荣实就十分敬佩聂耳，喜爱他的救亡歌曲和艺术歌曲。他对家里给他取的名字中浓厚的封建意味深感不满。21岁时，他更名为“践耳”。其中的“践”字有两个含义：一是他决心步聂耳后尘，走革命音乐之路；二是想实现聂耳未能完成的志愿，去苏联留学，写交响乐。
朱践耳说：“聂耳如果没有走得那么早，他一定是中国的贝多芬。我改名‘践耳’，就是一心想继续走他没走完的路。”
朱践耳出生于天津，自幼就跟随家人迁居到上海生活。在中学时，朱践耳便对音乐产生了浓厚兴趣，开始自学钢琴等乐器，之后跟随钱仁康先生学习和声理论。1945年，在日本投降之际，朱践耳参军，因为体质差，没能去前线部队，而是留在了苏中军区文工团。当时文工团有一架手风琴，没有人会演奏，这架手风琴就成了朱践耳最趁手的武器，为战士们文娱活动做伴奏。在解放战争中，朱践耳成了军乐队的队长兼指挥，在革命大熔炉中开启了自己的艺术生涯。朱践耳写了大量讴歌革命的音乐作品，歌曲《打得好》和民族器乐合奏曲《翻身的日子》在解放区广为流传，让他一举成名。在火热的战地生活中，从小体弱多病的朱践耳身体日渐强壮起来，他曾说：“是革命给了我第二次生命啊！”
新中国成立后，朱践耳为北京电影制片厂和上海电影制片厂的《大地重光》《海上风暴》等电影创作音乐。1955年，朱践耳只身来到苏联，在柴可夫斯基音乐学院跟随巴拉萨年学习作曲。朱践耳的第一首管弦乐作品《节日序曲》，成为向新中国国庆十周年献礼的一部力作。
1960年，踌躇满志的朱践耳回到了日思夜想的祖国。第二年，他开始负责上海实验歌剧院的作曲工作。此后，朱践耳创作了很多脍炙人口的小型声乐作品。1963年，毛主席提出“向雷锋同志学习”，激起了全国亿万人民学雷锋的热潮。雷锋的精神、雷锋的品格和雷锋的事迹，伴随着学雷锋主题歌曲传遍了全国各地。
朱践耳就在这个热潮中创作了歌曲《接过雷锋的枪》《唱支山歌给党听》。他也是唯一一位创作了两首广为传唱的雷锋主题歌曲的作曲家。
1958年夏天，词作家姚筱舟创作了一首诗，这首诗在1962年被辽宁春风文艺出版社编写进了《新民歌三百首》。那时雷锋正在沈阳当兵，刚好看到这本书。雷锋很喜爱这首诗，他将这首诗抄写在自己的日记本中，还将诗的两处做了改动，一是将“母亲只能生我身”改为“母亲只生我的身”；二是将“党号召我们闹革命”改为“共产党号召我闹革命”。同年雷锋同志因公殉职后，任上海音乐学院教师的朱践耳在阅读雷锋日记时，注意到诗作前两段内容，他为雷锋的精神所打动，仅用半个小时，就为这首诗谱了曲子。朱践耳的爱人舒群回忆，朱践耳无论是创作歌曲，还是创作大部头交响乐作品，只要酝酿成熟，就没有写得慢的。“他写东西，如果没有把握就绝不会写，如果心里掌握了，写得就很快。”
1963年，在上海召开学习雷锋动员大会前，歌唱家任桂珍演唱了这首《唱支山歌给党听》。朱践耳也是在这一年才知道这首诗的作者是姚筱舟。
1975年开始，朱践耳在上海交响乐团任职，也是在这个时候开始了他的交响曲创作生涯。64岁时，朱践耳完成了第一部交响曲。1978年，朱践耳首次将悲剧题材融入交响乐创作中，管弦乐合奏曲《怀念》由此诞生。1982年，朱践耳将民间音乐素材进行加工打磨，运用少数民族特殊的音乐调性与和声谱写下交响组曲《黔岭素描》。朱践耳的创作不是凭空想象的天马行空，他在西南地区的农村生活、考察了大半年的时间。在这里，朱践耳第一次听到苗族、侗族的民族音乐，充分了解了西南地区民族音乐的风情，设身处地感受当地人的生活环境。有了这些积累，朱践耳才自信地说出：“从民间音乐的土壤里，我找到了某些现代作曲技法的‘根’。”
1985年至1999年，朱践耳创作了11部气势恢宏的交响曲、18部各类交响乐作品。在改革开放初期，不少作曲家对于引入西方的现代音乐还持怀疑的态度。朱践耳一直致力于将中国民族音乐元素发挥到极致。他深知，想要进步就必须接受新事物，对西方的现代音乐的合理之处必须进行吸收。朱践耳创作巅峰时期的代表作是《第十交响曲》。这部创作于1998年被命名为《江雪》的作品，将中国古琴曲《梅花三弄》和唐代柳宗元的古诗《江雪》运用到西洋音乐体裁交响乐之中。这部作品充分展现了中国的语言文化魅力，将戏曲和古诗的吟诵这两种中国传统文化结合起来，将交响乐中的民族精神展现得淋漓尽致。
这部作品将录音资料与乐队的现场演奏结合在一起。古琴曲《梅花三弄》是由龚一演奏并录制的，这种演奏方式不仅在中国的交响音乐历史上开了先河，还给现场的观众带来一种全新的听觉体验。在交响曲的编配中，朱践耳更是将十二音序列用“五声”性进行编排，使得整部作品充满中国传统民族音乐的风格。而这也是他所刻意追求的。这部《第十交响曲》直至今日还有很大的影响力。其原因在于，朱践耳在西方的音乐体裁中加入了中国音乐的创作思维，看似传统的编配中充满着创新的技法，他将古琴、戏曲、管弦乐完美结合在一起，琴声、人声、管弦乐的声音浑然天成。
朱践耳生前创作的最后一部作品是室内乐《丝路寻梦》，这部作品是他为大提琴家马友友的“丝绸之路”乐团而创作的六重奏，2008年被改编为重奏与管弦乐合奏的版本。
2017年，朱践耳以95岁高龄病逝于上海。在许多音乐学研究者眼中，朱践耳的音乐人生堪称传奇。他饱经岁月沧桑，人生步入花甲之年后竟还达到了创作的巅峰期，完成了11部交响曲，每一部都有其独特的音乐格调，不仅表现出作曲家个人的精神世界和情感世界，更展现了民族和时代特色。
“朱践耳先生是中国迄今为止创作力量最全面的作曲家，也是青年一代的楷模。他的人生轨迹可以说是中国交响乐历史的缩影。”作曲家叶小钢认为，朱践耳的创作是沟通中国音乐与西方音乐的桥梁，他的作品诠释了音乐可以有更丰富的欣赏方式。在他的创作中，音乐可以朴实地演奏民族民间旋律，也可以华丽地奏出管弦乐队的辉煌；作曲技法可以恰如其分地被排列，也可以别出心裁地体现独具一格的民族风情。
朱践耳创作一丝不苟，花费十年时间才创作出《第一交响曲》。他曾告诫青年作曲家，要静下心来下苦功。朱践耳的手稿永远工整清晰，别人常劝他不要花费那么多时间来写谱子。他说：“先生教的，每个符头，每根线都要对齐，连在哪里翻谱都要算好，方便指挥、演员阅读。”
有人认为他的作品里看不到其他作曲家的痕迹。朱践耳的作品之所以可以不着痕迹地将中国的民族性融入西方的作曲技巧中，就是因为他长期浸淫于民族民间音乐之中。正如朱践耳所说，“现代的东西要拿到生活里去核对、分辨，才会知道哪些是中的，哪些是西的”。
（作者单位：杭州师范大学音乐学院）
《光明日报》（ 2022年12月30日 16版）
